母乳是妈妈最为天然和珍贵的礼物，许多妈妈在婴儿6个月前都会坚持纯母乳喂养。但是母乳喂养并非人人都适合，贝斯派温馨提醒如患有希特林缺陷病的婴儿并不适宜母乳喂养，坚持喂养有可能会导致婴儿肝脏衰竭，甚至危及生命。宝宝因皮肤黄染长久不退后就诊后确诊该病的并不罕见。让我们跟着贝斯派一起了解这种疾病吧!
希特林蛋白缺陷病(citrin deficiency,CD)是由于SLC25A13基因突变导致citrin缺乏或功能不足，引起的一系列生化代谢紊乱的一种常染色体隐性遗传性疾病。该病最初发现于日本，并曾一度认为可能仅见于日本区域，而近年来研究发现该遗传病在中国、韩国、越南、以色列、捷克、美国和英国等地也相继发现，呈世界性分布，但以东南亚地区多发，并呈现种族差异。这种病在我国并不罕见，根据初步的调查数据，目前我国至少有85000人患希特林缺陷病，其中有超过51300人分布在长江以南地区，广东更是发病“重灾区”。日本的一项流行病学调查研究发现引起Citrin缺陷的SLC25A13基因突变携带者频率在日本、韩国和中国健康人群中分别为1/69,，1/50和1/65。
citrin缺乏症的临床表型
Citrin缺陷病具有不同的临床表型和预后差异，其中包括成人发作Ⅱ型瓜氨酸血症(Citrullinemia type II，CTLN2)和citrin缺乏所致新生儿肝内胆内淤积症(Neonatal intrahepatic cholestasis due to citrin deficiency，NICCD)两大临床表型。最近出现了一种被推测为新型的临床表型：citrin缺乏所致血脂异常和发育不良症(Failure to thrive and dyslipidemia caused by citrin deficiency，简称FTTDCD )。
1. citrin缺乏所致新生儿肝内胆内淤积症(NICCD)
2001年Ohura等发现了伴有高氨血症及半乳糖血症的肝内胆汁淤积患儿存在SLC25A13基因的突变，故将本病定义为Citrin缺乏导致的新生儿肝内胆汁淤积症。NICCD多于出生后数月内发病，是一种常染色体隐性遗传代谢疾病，其特征在于生长不良，肝内胆汁淤积和血清瓜氨酸增加。大多数患者在1岁时表现出自发改善。然而，一些患者可能无法改善，由citrin缺乏引起的血脂异常(FTTDCD)，有的可能发展为慢性或致命的肝脏疾病等。最常见表现为黄疸、血瓜氨酸升高以及脂肪肝，此外还有半乳糖血症、低蛋白血症、出血倾向、低血糖以及甲胎蛋白明显升高，可有瓜氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸等多种氨基酸升高。NICCD患儿症状多在1岁内消失，各项生化指标亦随之趋于正常，此时患者的确诊只能通过基因诊断或淋巴细胞及皮肤成纤维细胞的Citrin免疫杂交来明确。部分NICCD患儿仍留有易疲劳等非特异性症状，少数有胰腺炎、高脂血症和癫痫样发作，2岁起饮食有明显嗜食豆类、花生等，厌食甜食及谷类的饮食倾向，极少数需肝移植治疗。
2. 成人发作Ⅱ型瓜氨酸血症(CTLN2)
1968年Miyakashi等报道CTLN2，该病发病较迟(11～79 岁)，故称为成年发作瓜氨酸血症Ⅱ型。临床主要有突发意识障碍、精神异常(夜间神经错乱、具有侵略性、易怒、多动症、妄想、定向障碍、不安、嗜睡、失去记忆、扑动状震颤、抽搐发作、昏迷)等肝性脑病表现，实验室检查有肝功能损害及高氨血症，肝脏特异性精氨酸琥珀酸合成酶活性下降。发病前多有应激、感染、酒精或大量蛋白摄入等诱因，病情进展迅速，半数以上初次发作后存活不超过17个月，最终多死于脑水肿。患者多有嗜食豆类、花生等，厌食碳水化合物的饮食倾向。
3. citrin缺乏所致血脂异常和发育不良症(FTTDCD)
FTTDCD特点是在NICCD之后，CTLN2之前的这段时间出现生长迟缓和血清脂质浓度异常，包括甘油三酯(triglycerides)、总胆固醇(total cholesterol)、脂蛋白胆固醇(HDL-cholesterol)。在一到两岁左右，许多citrin缺乏的儿童发展到特殊的食物偏好。有些患者出现生长迟缓、低血糖、易疲劳以及高脂血症、胰腺炎、脂肪肝、肝细胞瘤。一二十年后，一些患者会从NICCD阶段或FTTDCD阶段发展到CTLN2阶段。
4.Citrine缺乏症临床生化指标
citrin缺乏症的发病机制
1. SLC25A13
1999年，日本学者Kobayashi等通过对18例近亲结婚病例标本采用纯合性作图和定位克隆方法，发现引起CTLN2 疾病的致病基因SLC25A13，该基因位于染色体7q21.3，由18个外显子及相应的内含子组成，长度约为200kb，该基因在人的各器官细胞都有所表达，同时在肝脏中表达量最高，编码3.4kb的转录子并翻译为由675的氨基酸组成分子量约为74kD的蛋白Citrin。现已报道了54种SLC25A13基因突变，包括13种无义，17种错义，5种插入，5种缺失，14种剪切突变。正常人群SLC25A13基因突变筛查结果显示851del4(20%)、S225X(25%)、IVS11+1G﹥A(45%)在日本人中常见，851del4(70%)、1638ins23(3%)和IVS6+5G﹥A(23%)在中国人中常见。其中，851del4、IVS16ins3kb几乎在所有东亚患者中都有，提示这两种突变遗传学上在东亚地区较早出现。而贝斯派现已有Sanger测序(一代测序)、NGS核心疾病基因包、NGS全外显子可筛查SLC25A13基因
2. Citrin缺乏症发生机制
Citrin是二分子结构并形成一个线粒体载体结构域和4个EF手形结构域。分子量约为74kDa，含675个氨基酸，在肝脏、肾脏及心脏中均有表达，定位于线粒体的内膜上，是Ca离子依赖天冬氨酸/谷氨酸运输载体(Ca2+-binding aspartate/glutamate carriers，简称为AGC)，有6个跨膜结构。研究还发现，Citrin的类似物-Aralar，同为天冬氨酸/谷氨酸载体蛋白，虽氨基酸序列与Citrin有77.8%的同源性，但组织分布明显不同，Citrin主要在肝脏而Aralar 主要在骨骼肌和脑中表达，提示Citrin缺乏症是一种局限于肝脏的疾病。Citrin蛋白功能有3方面，其一，将线粒体中天冬氨酸转运至胞浆中，参与尿素、蛋白和核酸的合成。其二，将天冬氨酸转运至胞浆，作为苹果酸/天冬氨酸穿梭的一个环节，将胞浆中糖酵解生成的NADH还原当量运至线粒体内，参与能量、氨基酸、糖和脂代谢。其三，在NADH形成及利用的同时促进乳糖糖异生。当Citrin缺乏时，一方面可使尿素循环受阻，导致瓜氨酸积聚及高氨血症。另一方面天冬氨酸减少将使草酰乙酸生成减少，造成NADH/NAD+升高，引发各种代谢紊乱，抑制了糖酵解、糖异生、UDP半乳糖差向异构酶，扰乱了蛋白质及核酸合成，同时抑制脂肪酸氧化, 促进脂肪合成。
Citrin缺乏症的发病机制尚未完全清楚，但通过现有理论可解释其部分临床症状的发生。
l 瓜氨酸血症、高氨血症及低蛋白血症等
患者瓜氨酸等氨基酸代谢异常和高氨血症主要与尿素循环受阻有关。正常人天冬氨酸与瓜氨酸在精氨酸琥珀酸合成酶(Argininosuccinate Synthetase, ASS)作用下生成精氨酸琥珀酸，并通过精氨酸琥珀酸裂解酶(ASL)生成精氨酸。Citrin缺乏时，线粒体内转入的天冬氨酸减少，尿素循环受阻，瓜氨酸蓄积。在高浓度瓜氨酸刺激下肾脏及小肠内精氨酸合成增加并代偿性升高从而使患者临床表现出瓜氨酸血症、高氨血症及低蛋白血症等。
l 脂肪肝、高脂血症及Chubby Face等
Citrin缺乏症患者存在脂代谢异常，包括脂肪合成过多、脂肪酸氧化障碍和脂肪肝。当胞浆内NADH/NAD+升高时，刺激了柠檬酸/苹果酸穿梭(Citrate/ Malate Shuttle, CMS)，促进了3-磷酸甘油的合成;CMS激活后，柠檬酸被催化生成草酰乙酸及乙酰辅酶A，这些产物的生成促进脂肪合成。同时，胞浆中NADH/NAD+增高可使乙酰辅酶A产生的丙二酸单酰转酰辅酶A累积，抑制了脂肪酸氧化，并造成酮体合生成受损及短链、长链酰基肉碱的升高。异常增加的脂质沉积在人体深部脂肪组织，肝及面颊，造成高脂血症、脂肪肝以及Chubby Face。
Citrin缺乏症的诊疗策略
1. 目前citrin缺乏症的临床诊断时需要关注以下临床表现：
l 针对新生儿或婴儿，在其筛查时出现阳性结果：瓜氨酸血症和/或持续性黄疸;或半乳糖血症，高甲硫胺酸血症或高苯丙氨酸血症且随后进行诊断检测未发现是典型性半乳糖血症、高甲硫胺酸血症或高丙氨酸血症。
l 超过一岁的儿童出现生长发育迟缓和血脂异常。
l 年龄较大的儿童和成人出现肝性脑病和高氨血症，特别是出现厌食碳水化合物而偏好蛋白质丰富和脂类丰富的食物。
l 儿童和成年出现了不明原因的反复性胰腺炎、高血脂、脂肪肝和肝癌。
2. 目前citrin缺乏症的临床诊断策略如下：
1)CTLNA2的经典临床诊断策略
2)NICCD的经典临床诊断策略
3)总结citrin缺乏症的临床诊断流程
citrin缺乏症目前主要在儿科发病较多，对于黄疸、肝大和肝功能异常的患儿，检查SLC24A13基因即可明确诊断是否患希特林缺陷症。citrin缺乏症的致病基因是编码citrin蛋白的SLC25A13基因并且通常通过生化检测指标等临床表现很难对该并进行确诊，故对SLC25A13基因进行突变检测是citrin缺乏症诊断或确诊过程中必要的步骤。目前诊断或筛查SLC25A13基因的检测方法主要有经典Sanger测序、实时荧光PCR法(real-time PCR)、高通量测序技术和目标序列捕获技术。
希特林缺陷病目前还没有特效药，主要靠饮食治疗。在小婴儿期的希特林缺陷病，有一些疗效比较肯定的治疗奶粉(无乳糖并且强化中链甘油三酯的特殊配方奶粉)。
对于患病小孩，鼓励高脂肪、高蛋白、低碳水化合物饮食。少吃米饭、面包、馒头等米面制品，鼓励吃鱼、蛋、肉以及各种含蛋白质和脂质成分比较丰富的食品。
希特林缺陷病的孩子一般带有明显的缺锌和脂溶性维生素的缺乏，因此给患病孩子补充锌和脂溶性维生素非常必要。
如果小孩患病后不及时治疗，喂养不科学，就会表现为生长发育落后，甚至在一岁之后仍然存在生长发育落后和高脂血症，这就成为了FTTDCD表型。
贝斯派案例分析
两个孩子患上同一种病，却因治疗时机的不同，得到了截然不同的结果。
案例1：一个6月龄婴儿就诊时主要问题是皮肤巩膜黄染近半年，肝脏肿大，伴明显的肝功能异常。经过基因分析，确诊患儿患有希特林缺陷病。经过停母乳，改用特殊配方奶粉喂养，同时补充多种脂溶性维生素等治疗，半月后黄疸消退出院。
案例2：另一个患儿华仔在9个月大时，父母发现他肚子胀鼓鼓的，到当地医院一检查，就发现肝脾大并大量腹水。到1岁4个月时就诊，虽然最终经基因分析确诊为希特林缺陷病，但患儿病情已经发展到肝硬化阶段，难以逆转，最终在1岁11月龄时因肝衰竭夭折。
【宋元宗，暨南大学附属第一医院】
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